Aprašymas

Techniniai parametrai

Įvadas

raws

product-1400-1400

Produktų aprašymas

### Sisteminė „Exemestane“/„Aromazin“ API analizė

„Exemestane“ (prekės pavadinimas aromasinas) yra labai efektyvus ir selektyvus trečiosios kartos aromatazės inhibitorius, daugiausia naudojamas gydyti nuo hormonų priklausomą krūties vėžį moterims po menopauzės. Kaip steroidinis junginys, jis blokuoja estrogeno sintezę negrįžtamai prisijungdamas prie aromatazės, taip slopindamas naviko augimą. Toliau pateikiama sisteminė „Exemestane“ API analizė iš cheminių savybių, farmakologinių savybių, gamybos proceso, kokybės kontrolės, taikymo sričių ir rinkos perspektyvų.

#### 1. Cheminės savybės ir pagrindinė informacija

1. ** Cheminė struktūra **

- Exemestane cheminis pavadinimas yra ** 6- metilenandrosta -1, 4- DiENE -3, 17- Dione ** ** (6- metilenandrosta -1, 4- DiENE -3, 17- dione), kuris yra androstano darinys.

- Molekulinė formulė: ** C20H24O2 **

- molekulinė svoris: ** 296,4 g/mol **

- CAS numeris: ** [107868-30-4] **

2. ** Fizinės savybės **

- Išvaizda: nuo baltos iki baltų kristalinių miltelių.

- lydymosi taškas: Apie 195-198 laipsnį.

- Tirpumas: beveik netirpsta vandenyje, lengvai tirpsta chloroforme ir dimetilsulfokside (DMSO), šiek tiek tirpsta etanolyje ir metanolyje.

-Stabilumas: jautrus šviesai ir drėgmei, reikia uždaryti ir laikyti atokiau nuo šviesos, o ilgalaikiam laikymui reikalinga žemos temperatūros sausa aplinka.

3. ** Sintetiniai pirmtakai ir tarpiniai produktai **

- Pagrindiniai tarpiniai produktai, skirti sintezei, yra ** androstenedione (AD) ** ir ** epiandrosteronas **, o tikslinė struktūra gaunama keičiant cheminį modifikavimą (pavyzdžiui, metilinimas C6).

#### 2. Farmakologinės savybės

1. ** Veiksmo mechanizmas **

- ** Aromatazės inhibitorius **: Exemestane kovalentiškai jungiasi prie aktyviosios aromatazės vietos, negrįžtamai slopindamas jo gebėjimą konvertuoti androgenus (tokius kaip testosteronas) į estrogenus (estradiolis, estronas), sumažindamas estrogeno kiekį kūne daugiau nei 95%.

- ** Steroidinės struktūros pranašumas **: Palyginti su nesteroidiniais inhibitoriais (tokiais kaip anastrozolis), jo steroidinis skeletas yra panašus į endogeninius substratus, turinčias didesnį afinitetą ir mažesnį atsparumą vaistams.

2. ** Farmakodinamika ir farmakokinetika **

- ** Biologinis prieinamumas **: Greita geriamoji absorbcija, piko laikas (TMAX) maždaug 1-2 valandos, 42%biologinis prieinamumas.

- ** Metabolinis kelias **: oksidacinis metabolizmas kepenų CYP3A4 fermente iki neaktyvių metabolitų, tokių kaip 17- hidroksieksemestanas, kurio pusinės eliminacijos laikas yra apie 24 valandas.

- ** Išsiskyrimas **: Apie 42% išsiskiria per inkstus ir 42% per išmatas. Pacientams, kuriems inkstų nepakankamumas, nereikia koreguoti dozavimo.

3. ** TOXICOLOGIJA IR SAUGA **

- Įprastas šalutinis poveikis yra karščio blyksniai, sąnarių skausmas, nuovargis ir rimtos nepageidaujamos reakcijos yra retos (tokios kaip osteoporozė ir padidėjusios kepenų fermentai).

- Klinikiniai tyrimai parodė, kad jo širdies ir kraujagyslių sistemos toksiškumas yra mažesnis nei tamoksifeno, o ilgalaikis vartojimas yra gerai toleruojamas.

#### 3. Gamybos procesas ir optimizavimas

1. ** Sintezės maršrutas **

- ** 1 maršrutas: „Androstenedione“ (AD) naudojimas kaip pradinė medžiaga **

1. AD yra hidroksilintas mikroorganizmais, kad būtų sukurta 11 - hidroksiandrostenedione;

2. C6 padėtyje įvedama metileno grupė (pvz., Wittig reakcija);

3. Oksidacinė dehidrogenacija sudaro a 1, 4- dienos struktūrą.

** Privalumai **: trumpesni žingsniai ir didesnis derlius (apie 50%).

** Trūkumai **: priklauso nuo mikrobų transformacijos ir turi didesnes išlaidas.

- ** 2 maršrutas: bendra cheminė sintezė **

Naudojant epiandrosteroną kaip žaliavą, steroidinis skeletas sukonstruotas per daugiapakopius reakcijas.

** Privalumai **: Venkite biotransformacijos žingsnių, tinkamų didelio masto gamybai.

** Trūkumai **: Žingsniai yra sudėtingi, o bendras derlius yra mažas (apie 30%).

2. ** Proceso optimizavimo kryptis **

- ** Žalioji chemija.

- ** Nuolatinio srauto technologija **: pagerinti reakcijos efektyvumą ir sumažinti energijos suvartojimą.

- ** Kristalizacijos proceso patobulinimas **: pagerinkite kristalų formos grynumą per tirpiklio patikrinimą (pvz., Acetono/vandens sistemą).

#### 4. Kokybės kontrolė ir standartai

1. ** Kokybės standartai **

- Laikykitės ** USP (Jungtinių Valstijų farmakopėjos) **, ** EP (Europos farmakopėjos) ** ir ** CHP (Kinijos farmakopėjos) ** standartai, pagrindiniai rodikliai:

- grynumas: didesnis arba lygus 99. 0% (HPLC metodas);

- Priemaišos: vienos priemaišos mažesnės arba lygi 0. 1%, bendros priemaišos, mažesnės arba lygios 0. 5%;

- Džiovinimo praradimas: mažesnis arba lygus 0. 5%;

- Likęs tirpiklis: atitikkite ICH Q3C reikalavimus (pvz., Metanolis<3000 ppm).

2. ** Analitiniai metodai **

-** HPLC-UV **: C18 chromatografinė kolonėlė, mobilioji fazė yra acetonitrilo-vandens gradiento eliuavimas, aptikimo bangos ilgis 254 nm.

- ** Masės spektrometrija (LC-MS) **: naudojama atpažinti pėdsakų priemaišų struktūras.

- ** Branduolinis magnetinis rezonansas (NMR) **: Patikrinkite molekulinę struktūrą ir kristalų formą.

3. ** Stabilumo tyrimas **

- Pagreitintas testas (40 laipsnių /75% RH) parodė, kad API reikšmingo skilimo per 24 mėnesius, o pagrindinis komponento kiekis išliko didesnis nei 98%.

#### 5. Taikymo laukai ir klinikinė pažanga

1. ** Krūties vėžio gydymas **

-** Pirmosios eilės gydymas **: Naudojamas adjuvantiniam gydymui po menopauzės ER+/jos 2- krūties vėžys, ypač efektyvus tamoksifenui atspariems pacientams.

- ** Metastazavęs krūties vėžys **: Derinimas su CDK4/6 inhibitoriais (tokiais kaip „Palbociclib“) gali prailginti išgyvenamumą be progresijos (PFS).

2. ** Prevencinis taikymas **

- Chemoprevencijos tyrimai didelės rizikos populiacijose (tokiuose kaip BRCA mutacijų nešiotojai) parodė, kad „Exemestane“ gali sumažinti krūties vėžio dažnį 65%.

3. ** Kombinuotas terapijos tyrinėjimas **

- ** Imunoterapija **: kartu su PD -1 inhibitoriais, skirtais reguliuoti naviko mikroaplinką (II klinikinėse fazės tyrimuose).

- ** Tiksliniai vaistai **: kartu su mTOR inhibitoriais (everolimuzu), kad būtų galima įveikti endokrininę atsparumą.

#### 6. Rinkos būklė ir perspektyvos

1. ** Gamyba ir tiekimas **

- ** Pagrindiniai gamintojai **: „Pfizer“ (originalūs tyrimai), Zhejiang Hisun Pharmaceutical, Jiangsu Hengrui Medicine ir kt.

- ** API kaina **: Apie $ 5000-6000/kg tarptautinėje rinkoje 2023 m., Ir 20-30% mažesnė Kinijoje.

2. ** Rinkos paklausa **

- Tikimasi, kad 2025 m. Pasaulinė vaistų nuo krūties vėžio rinka sieks 35 milijardus dolerių, o aromatazės inhibitoriai sudarys daugiau nei 30% rinkos dalies.

- Konkurencija generiniuose vaistuose sustiprėja, nes Indijos ir Kinijos kompanijos dominuoja nevatentoje rinkoje.

3. ** Ateities tendencijos **

- ** Naujų dozavimo formų kūrimas **: Transderminiai pleistrai ir ilgalaikiai injekcijos sumažina geriamąjį šalutinį poveikį.

- ** Bioosimila **: Optimizuokite sintezės kelią per genetinę inžineriją, kad sumažintumėte sąnaudas.

#### 7. Santrauka ir perspektyva

Dėl stipraus ir mažo toksiškumo „Exemestane“ tapo pagrindiniu endokrininio krūties vėžio terapijos vaistu. Tikimasi, kad dėl proceso optimizavimo ir kombinuotos terapijos proveržiai plėsis į tokias sritis kaip kiaušidžių vėžys ir prostatos vėžys. Ateityje ekologiškos sintezės technologijos ir tikslių vaistų pristatymo sistemų plėtra dar labiau padidins jos klinikinę vertę ir rinkos konkurencingumą.